靶向PI3K最新进展浅析——还有翻身仗可打吗？
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撰文 | 紫薯
2018年7月30日
Roche/Genentech 在今年4月份的AACR上公布了迄今为止最大的靶向篮子临床实验。临床实验共招募166名PIK3CA突变的患者，包括了超过10种肿瘤类型。总体应答率ORR为9%，结果不是很乐观。
PIK3CA突变号称是最普遍的致癌突变（之一）。制药界最初对靶向PI3K小分子抑制剂的期望极高，可是一系列的临床实验带来的却多是冷冷的现实。那么，靶向PI3K还有翻身仗可打吗？本文结合Taselisib的临床实验，小结一下靶向PI3K的最新进展、面临的困境，以及可能的对策（有的话）。
PI3K信号通路简介
PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）通路在进化上非常保守，在不同的细胞与组织中起着不可或缺的生理调控作用，包括细胞代谢、生长、迁移、存活和血管生成等等。
PI3K作为信号通路的中继站，上游主要由细胞表面受体激活，如受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体、RAS等。往下游，激活的p110亚基催化转化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），其进一步激活蛋白激酶B / AKT。 AKT向多个下游效应器发出信号，包括mTORC1、forkhead转录因子、糖原合成酶激酶-3、NF-κB、Bcl-2等等，调节各种生理过程。
Schematic signalling through PI3K/AKT pathway
相反，磷酸盐和PTEN拮抗PI3K功能并使PIP3去磷酸化为PIP2，起负调控作用。
PI3K与肿瘤的发生
作为人类癌症中最频繁激活的致病信号传导途径之一，PI3K途径在癌症中发挥着重要作用。对癌症基因组图谱（TCGA）及MSKCC的万人肿瘤测序结果的分析进一步证实，许多肿瘤类型中经常出现大量的PI3K变异，包括PIK3CA、AKT1-3的突变和/或扩增、PTEN缺失等等。这些改变使PI3K信号途径组分成为抗癌药物开发的曾经最具吸引力的靶标。
与PI3K通路广泛变异相对应的却是其调控的复杂性。PI3K的下游，激酶之间相互作用涉及多个反馈调控途径。而PI3K的4个不同的催化亚型，p110α、p110β、p110δ、p110γ，进一步增加了调控的复杂性。例如，p110α催化亚型对由RAS和RTK介导的PIK3CA突变驱动的肿瘤生长至关重要； p110β与PTEN功能缺失引起的肿瘤发生更直接相关; p110δ主要在血液白细胞中超量表达，使其成为抑制血液系统恶性癌症治疗的一个有效靶点。
PI3K抑制剂的临床开发
PI3K激酶的晶体结构研究和激酶药物化学的快速进展使得制药公司能够开发出具有良好药物特性的PI3K小分子激酶抑制剂。大体上，根据靶向PI3K的小分子抑制剂的选择性不同，可以分为3个类型，即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。
鉴于PI3K途径突变在肿瘤中发生的广泛性，众多制药公司的涌入促进了PI3K途径抑制节点的药物开发及临床的快速推进。在这种打入市场的紧迫性中，很快造成了PI3Ki开发的过热，而同时忽视，或者是无视了PI3K信号传导的复杂性、冗余性以及与其他途径的交叉对话导致的代偿性，特别是其潜在的毒性没有得到足够重视。
Mechanism of action of PI3K/mTOR inhibitors
爆炸性的PI3K抑制剂数量，其结果却是“内爆”了靶点的可信度。
在PI3Ki的主战场之一，乳腺癌，中，本是PI3K抑制剂开发最有希望成功的领域之一。mTOR或PI3K抑制剂在激素敏感性疾病中的阳性结果在闪亮的CDK4/6激酶抑制剂面前黯然失色。CDK4/6抑制剂与PI3Ki相比，具有无可争议的更突出的抗肿瘤作用，副作用更加可控，并且不需要复杂的预测、筛选标记。辉瑞的CDK4/6 抑制剂上市以来，销售增长势头直逼免疫检查点抑制剂PD-1抗体免疫疗法的最初3年，预测CDK4/6i几年后的年销售可高达100亿美元。
在另一个主战场，血液肿瘤，特别是B细胞慢性淋系白血病CLL，看起来似乎都已经成功了，却半路杀出个“成药金”，BTK抑制剂Ibrutinib，把加速获批的Gilead的PI3Kδ抑制剂Idelalisib中途截杀，风光抢尽。PI3Ki抑制剂的疗效比不过BTKi，毒性也更大。如果没有BTK抑制剂横空出世，也许Idelalisib虽然有诸多缺陷，但毕竟好于标准疗法，没准也已经是重磅了。
回顾2012年，针对如日中天PI3K靶向途径的不同亚型的抑制剂至少有30多种药物处于临床全力开发进行时。而到了2017年，针对PI3K/mTOR抑制剂的9个抑制剂临床开发停了8个；广谱型的PI3K抑制剂9个也是停了8个，好在另外一个总算在血液癌症获批了；最新的希望在于选择性的PI3K抑制剂，7个中却也停了2个。
Targeting PI3K: Survival of the fittest?
Taselisib临床实验的启示
基因泰克开发的PI3K选择性的抑制剂Taselisib能够较为选择性地抑制PI3Kα、δ和γ（Ki：0.29、0.97、0.12 nM）， 对PI3Kβ（Ki：9.1 nM）活性略低，选择性图谱非常有利。
在今年4月AACR公布的迄今为止最大的一期靶向篮子临床实验中共招募了166名患者。从Foundation Medicine的全基因测序结果看，PI3K螺旋区域的突变率最高，约占44%；其次为激酶结构域，为15%；双突变占了8%。临床疗效按突变位点，抑或肿瘤类型分类，均未发现有异常富集。总体应答率偏低，只有9%。看来，单用PI3K抑制剂前景堪忧。与最近一期靶向TRKs、RET的小分子抑制剂动辄大于70% 的应答率相比，逊色不少。
PI3K抑制剂开发的困境与出路
越来越多的证据表明，靶向PI3K抑制剂看起来好箭很多，而箭靶好像不是很牢靠。
与其上游的成功的酪氨酸激酶抑制剂TKIs邻居们相比，靶向PI3K有不少硬伤：
最大的弱点——PIK3CA突变多数情况下不是一个足够强的单一驱动致癌因素。Just a weak oncogene。有时候是一个小强，多数情况下够弱，需要抑癌基因PTEN缺失相助，总体不够靠谱。
处于信号通路的交汇主干道——阻截主干道打击面是够宽泛，可是副作用风险也高，临床中多因为毒性的原因有效剂量达不到。已经在临床中观察到的主要毒副作用包括自身免疫功能障碍、感染、皮肤毒性、高血压、高血糖、严重肝毒性等等。
反馈、代偿途径太强——RTK也有诸多代偿途径导致耐药性，而PI3K因为树敌太多，情况更加严重。这也是PI3Ki临床中疗效不能持久的主要原因之一。
可能，组合疗法才是PI3Ki的出路，虽然还看不到路标在哪。以下是几个比较有潜力的方向：
乳腺癌，跟在CDK4/6后面，组合抗雌激素受体药物，特别是PIK3CA突变阳性的群体。或者与CDK4/6 的抑制剂合用，进一步增加疗效。
与免疫疗法合用。靶向p110δ可能导致免疫调节副作用，而反过来，这种免疫调控也有潜力增加免疫抗癌疗法的活性。多个临床实验正在进行，期待选择性的PI3Kδ抑制剂与PD-1抗体能够产生增效作用。
组合胰岛素的拮抗剂使用。最近【自然】杂志也报道，抑制PI3K引起的反馈性高血糖推高了胰岛素及其受体活性，进而代偿减弱了PI3Ki的疗效。组合胰岛素的抑制剂可以有效增加疗效，也许低糖生酮饮食可以真的增加PI3Ki的疗效？
不同的选择性的PI3Ki之间的组合。迄今为止，还不是非常清楚在不同的肿瘤类型中有没有一些特殊的群体会对某个类型的PI3K亚型特别依赖。或者至少纸面上，组合PI3Kαi与PI3Kβi有着较强的理论基础，前者可抑制RTK、RAS等下传的信号通路，后者则可抑制PTEN缺失通路，而许多肿瘤是二者合力的结果。
PIK3CA突变特异性的抑制剂。如果能够像EGFR小分子抑制剂一样，设计出选择性的靶向变异的激酶构像就完美了。绝对是最有想象空间的。
小结
靶向PI3K信号上游的靶点如受体酪氨酸激酶已经取得许多辉煌战果，包括靶向BCR-ABL、EGFR、ALK、ROS1、cKIT、VEGFR等等，都有小分子激酶抑制剂获得FDA批准并因良好疗效获益而成为重磅。并且多个靶点小分子抑制剂已经进化到3代，完成了一定的良性用药循环。
靶向PI3K下游的靶点也不乏成功的案例，例如挖了PI3Ki墙角的CDK4/6激酶抑制剂在雌激素受体阳性患者中找到了归宿。与PI3K几乎平行的BTK抑制剂Ibrutinib在B细胞类的慢性淋系白血病大放异彩，也在正面交锋中完爆了PI3Ki。即使是靶向更下游的细胞凋亡的靶点Bcl-2 ，药物已经获批，临床应用也是潜力看好。
PI3K偏偏处在信号交汇中转要道，作为一个抗肿瘤靶点，在疗效与毒性之间找到一个平衡显得尤其困难。靶向PI3K战场看似非常广阔，想打一个漂亮的翻身仗却举步维艰。
所以优质的抗癌靶点要么“居上”，或者“居下”，莫要“居中”。
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作者： 紫薯
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